科普文章

在作为肿瘤领域最具影响力的国际学术年会之一——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，每年总有一些“革命性”药物能够一鸣惊人，赢得满堂喝彩。比如像被誉为“跨世纪进展”的O药（PD-1单抗 Opdivo）以及K药（PD-1单抗 Keytruda）。而今年强势打破肿瘤治疗“天花板”，赢得参会者起立喝彩的佼佼者，就是我们今天要介绍的主角——T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan，曲妥珠单抗Deruxtecan）。

T-DXd的故事，还得从抗体偶联药物说起

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate），简称ADC。ADC由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 。我们将ADC比作导弹的话，毒性药物就是弹头，甚至是核弹头，主要由它摧毁癌细胞；抗体是导弹的制导系统，依靠它的特异性，药物被精准地带到肿瘤所在部位；而连接子则是导弹的弹体结构，负责把抗体和毒性药物连接在一起，结构稳定的连接子能携带更多的探头，提高抗癌效率，减少副作用。

ADC的结构和作用机制

图片来源于Protein Cell

和导弹一样，ADC选定了目标便不会出错，对目标（癌细胞）实施的精准爆破不仅杀伤力巨大，更不会伤害到周围的无辜群众（正常细胞）一丝一毫。所以疗效好、副作用小的ADC自诞生之日起，便被寄予厚望，成为了抗癌药物研发的热门领域。T-DXd经过更新换代，逐步成为了ADC中的佼佼者。

T-DXd如何从众多药物中脱颖而出，博得喝彩

“超导杀伤”超能力

其实杀死肿瘤细胞是很容易的，但如果杀死肿瘤细胞的过程中，连累了较多正常细胞，可能肿瘤还没治好，病人就先不行了。所以肿瘤治疗的难点之一，就是将药物对正常细胞的伤害降至最低。经过升级，T-DXd特殊的结构不仅保持了单抗药物的高特异性和小分子药物的高活性，而且T-DXd有了更为稳固的连接子，不容易“掉链子”。T-DXd稳固的药物结构保证了杀肿瘤化疗药物准确到达肿瘤部位，不会在路途中解体和伤及无辜，能显著提高抗肿瘤效能和降低副作用。

给乳腺癌中HER2低表达的患者带去希望

HER2（人表皮生长因子受体-2）是一个对很多肿瘤细胞，包括一部分乳腺癌细胞生长很重要的蛋白。以往，根据肿瘤的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者被简单分为“HER2阳性”和“HER2阴性”两大类，其中阳性患者占了约20%，阴性占了约80%。已有的多款靶向药，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等，它们对HER2阳性患者整体有效，但对HER2阴性和HER2低表达患者的疗效不佳。

但现在，不论HER2表达的高低，只要肿瘤表达了HER2，都能被T-DXd灵敏地发现并攻击。在过去，HER2低表达的癌症虽然存在HER2表达，但确无法从HER2靶向药物中获益，HER2低表达人群的治疗需求一直未被满足。T-DXd的出现给占乳腺癌50%的HER2低表达患者带去了希望。

突破前线疗法的“天花板”

今年，ASCO指南更新了HER阳性乳腺癌患者的二线治疗方案：采用一线治疗期间或之后出现进展，医生可以采用T-DXd作为二线治疗药物。同时，T-DXd已于美国和日本获批，将用于晚期HER2胃癌患者的后线治疗。而且已有临床数据证明，对比传统化疗，使用T-DXd的HER2低表达乳腺癌患者和胃癌晚期HER2阳性患者的治疗效果显著提升。

T-DXd能突破前线疗法的“天花板”，首先得感谢T-DXd特殊的结构，让T-DXd能携带更多化疗药物，变得更快更强。其次得感谢偶联的药物DXd，DXd和临床常用化疗药物作用机制差异较大，能避免和前线疗法产生交叉耐药，效果更佳。

T-DXd的治疗效果振奋人心，ADC药物的特殊结构也给药物研发人员提供了新的思路：通过改变组合方式，或许能产生新的药物。ADC由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 ，替换这三部份中的一个，或许能够较快地找到同样疗效好、副作用小的药物。

DXd证明了抗体偶联药物的巨大潜力，也代表着人类和癌症抗争的决心。目前，T-DXd用于其他癌种的临床试验正在进行中，相信在不久的未来T-DXd能带给我们更多的惊喜。

参考文献：

1. Sidaway P. T-DXd improves PFS versus T-DM1. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(5):283. doi:10.1038/s41571-022-00629-x

2. Sidaway P. T-DXd active in HER2-low disease. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(8):493. doi:10.1038/s41571-022-00663-9

3. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(3):241-251. doi:10.1056/NEJMoa2112431

4. Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33-46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0